Resumo:

Métodos: Macrófagos derivados da medula óssea (BMDMs) de camundongos selvagens e de várias linhagens knockout (NLRP3-/-, ASC-/-, Casp1/11-/-) foram infectados com Mtb (cepa H37Rv). O estudo investigou a necessidade da acidificação lisossomal e da liberação de catepsinas lisossomais para o citosol para a ativação do inflamassoma. Inibidores farmacológicos (como bafilomicina A1 e CA-074 Me) e microscopia de fluorescência foram utilizados para avaliar a integridade lisossomal e a atividade da catepsina B. Os níveis de IL-1β e a morte celular foram medidos para quantificar a atividade do inflamassoma.

Resultados: A infecção por Mtb induziu danos lisossomais, resultando na liberação de catepsinas, especificamente a catepsina B, no citoplasma dos macrófagos. A inibição da acidificação lisossomal ou da atividade da catepsina B reduziu significativamente a secreção de IL-1β e a ativação da caspase-1 induzidas pelo Mtb. Além disso, o estudo demonstrou que este mecanismo dependente de catepsina é específico para o inflamassoma NLRP3, uma vez que a IL-1β induzida por Mtb foi abolida em células deficientes de NLRP3.

Conclusão: A liberação de catepsinas lisossomais é um evento crítico a montante para a ativação do inflamassoma NLRP3 durante a infecção por Mtb em macrófagos. Esses resultados destacam a importância da integridade lisossomal na resposta imune inata à tuberculose e sugerem que a modulação das vias lisossomais poderia ser uma estratégia para regular a inflamação durante a doença.

Palavras-chave: Mycobacterium tuberculosis; NLRP3; Inflamassoma; Catepsina; Macrófago; IL-1β.

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  • Data de Publicação: 21/06/2018
  • Autores: Eduardo P. Amaral 1 *, Nicolas Riteau1 , Mahtab Moayeri 1 , Nolan Maier 1 , Katrin D. Mayer- Barber 2 , Rosana M. Pereira3 , Silvia L. Lage4 , Andre Kubler 5,6, William R. Bishai 6 , Maria R. D’Império-Lima3 , Alan Sher1 * and Bruno B. Andrade1,7,8,9,10,11,12*

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