Contexto:
A morte celular necrótica durante a infecção por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) é considerada prejudicial ao hospedeiro, pois facilita a disseminação micobacteriana e o dano tecidual. Enquanto a apoptose ajuda a limitar o crescimento do Mtb, a necrose favorece sua propagação. Compreender as vias reguladas específicas de necrose na TB é essencial para o desenvolvimento de terapias direcionadas ao hospedeiro para controlar a doença.
Resumo:
Métodos: Este estudo utilizou macrófagos derivados de medula óssea de camundongos (BMDMs) e macrófagos humanos derivados de monócitos infectados com Mtb virulento (cepa H37Rv) para avaliar os mecanismos de morte celular in vitro. Experimentos in vivo foram realizados em camundongos C57BL/6 infectados com Mtb para avaliar a necrose pulmonar e a carga bacteriana. Foram medidos marcadores de ferroptose, como níveis de glutationa (GSH), expressão de glutationa peroxidase-4 (Gpx4), acúmulo de ferro livre e peroxidação lipídica.
Resultados: A necrose de macrófagos induzida por Mtb foi associada à redução dos níveis de GSH e Gpx4, além do aumento de ferro livre, superóxido mitocondrial e peróxidos lipídicos tóxicos. O bloqueio desta via utilizando ferostatina-1 (Fer-1), um inibidor de ferroptose, ou a quelação de ferro suprimiu significativamente a morte celular necrótica in vitro. Em camundongos, o tratamento com Fer-1 reduziu a necrose tecidual pulmonar e diminuiu drasticamente as cargas bacterianas nos pulmões e no baço.
Conclusão: A ferroptose é um importante mecanismo de necrose na infecção por Mtb. Esses achados identificam a ferroptose como um alvo potencial para terapia direcionada ao hospedeiro, visando reduzir o dano tecidual e melhorar a eliminação do patógeno na tuberculose.
Palavras-chave: Mycobacterium tuberculosis; Ferroptose; Necrose; Terapia direcionada ao hospedeiro; Peroxidação lipídica.
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- Data de Publicação: 20/02/2019
- Autores: Eduardo P. Amaral1 , Diego L. Costa1 , Sivaranjani Namasivayam1 , Nicolas Riteau1,2, Olena Kamenyeva3 , Lara Mittereder1 , Katrin D. Mayer-Barber4 , Bruno B. Andrade5,6,7,8,9,10, and Alan Sher1
