Contexto:
A leishmaniose cutânea localizada (LCL) causada por Leishmania braziliensis é caracterizada por úlceras cutâneas e uma forte resposta imune celular, apesar do baixo número de parasitas nas lesões. Os mecanismos por trás do aumento da gravidade da doença e o papel da morte celular programada na LCL humana não são totalmente compreendidos. A necroptose, uma forma de necrose programada regulada pelo eixo RIPK1-RIPK3-MLKL-PGAM5, é conhecida por influenciar as respostas imunes do hospedeiro em várias doenças, mas seu envolvimento específico na infecção humana por L. braziliensis ainda precisava ser investigado.
Resumo:
Métodos: Foi realizado um estudo exploratório utilizando amostras de biópsia de pele de pacientes com LCL em uma área endêmica do Brasil para avaliar a expressão de RNA in situ de alvos da via de necroptose. Além disso, foram realizados ensaios in vitro utilizando macrófagos humanos THP-1 infectados com L. braziliensis para examinar como o parasita modula essas moléculas. Os níveis de mRNA foram quantificados por tecnologia nCounter e RT-qPCR, e os níveis de proteína foram avaliados por western blotting.
Resultados: Pacientes com LCL apresentaram uma redução significativa na expressão de RIPK3 e PGAM5 nas lesões cutâneas em comparação com a pele normal. Experimentos in vitro confirmaram que a infecção por L. braziliensis reduz diretamente os níveis de mRNA e proteína de RIPK3 e MLKL em macrófagos humanos. Observou-se que a inibição de RIPK3 e MLKL aumentou fortemente a replicação intracelular do parasita, enquanto a inibição de RIPK1 não teve efeito significativo.
Conclusão: A Leishmania braziliensis subverte a resposta necroptótica do hospedeiro modulando a expressão de RIPK3 e MLKL para promover sua própria sobrevivência e replicação dentro dos macrófagos. Esses achados sugerem que a via da necroptose é um componente crítico da interação hospedeiro-parasita e que a indução ou modulação farmacológica da necroptose pode servir como uma potencial estratégia terapêutica para a LCL.
Palavras-chave: RIPK3; MLKL; macrófago; necroptose; Leishmania braziliensis.
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- Data de Publicação: 28/09/2018
- Autores: Nivea F. Luz1 , Ricardo Khouri1,2 , Johan Van Weyenbergh1,3, Dalila L. Zanette1,2 , Paloma P. Fiuza1 , Almerio Noronha1 , Aldina Barral1,2 , Viviane S. Boaventura1,2 , Deboraci B. Prates1,4, Francis Ka-Ming Chan5 , Bruno B. Andrade1,2,6 and Valeria M. Borges1,2
